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Domingo, 19 Junio 2011 19:40

Dicloroacetato y cáncer (I): bases moleculares

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Dichloroacetic-acid-3D-vdWRecientemente ha vuelto a salir a la luz una vieja historia sobre el fármaco dicloroacetato y su uso en el tratamiento y eventual cura del cáncer. Al parecer un post bien indexado por Technorati y replicado en otros sitios como Menéame, e incluso sitios periodísticos, ha desencadenado otra ronda de difusión de la historia: existe una molécula simple, el dicloroacetato, que cura el cáncer pero no se usa porque no es patentable y las compañias farmacéuticas no sacarían beneficio de ella.

Para dejarlo claro desde el principio: la segunda parte es una patraña, pero eso quisiera discutirlo en otro comentario posterior. Aquí me gustaría comentar la primera parte, el papel del dicloroacetato (DCA) en el metabolismo de un tumor. Creo que hay lecciones importantes que extraer de un análisis de la acción del DCA que van más allá de este caso concreto: lecciones genéricas relativas a la nesidad de profundizar en los detalles de un problema, no quedarnos en el primer nivel de análisis.

Estructura molecular de enlaces del dicloroacetatoEste tema ha salido también en los foros del Campus virtual de varias asignaturas de Medicina. En particular quisiera agradecer a Ana Junco su interés y el aporte de información relevante sobre el tema. También han comentado en los foros Marta López y Killiam Medina, todos ellos estudiantes de 2º de Medicina. Este blog estará siempre abierto a ideas, sugerencias y comentarios  de los estudiantes de la Facultad de Ciencias de la Salud.

El efecto Warburg

Desde hace casi 100 años se conoce que las células tumorales presentan varias características metabólicas peculiares. Una de ellas es el alto consumo de glucosa,  mencionado incluso en libros de texto clásicos de Bioquímica como el Lehninger (Nelson & Cox, 2005). Esto implica una muy alta necesidad de glucosa, pues el rendimiento energético de la glucolisis es de 2 ATP por glucosa consumida, frente a 30-32 ATP/glucosa para la vía oxidativa.

Fotografía de O. Warburg en su laboratorioOtto Heinrich Warburg, premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1931 por sus estudios de las enzimas respiratorias

Originalmente se pensó que este cambio metabólico era una simple respuesta al ambiente hipóxico de un tumor sólido mal vascularizado. No obstante, esta característica metabólica, la inactivación de  la ruta oxidativa, se presenta en las células tumorales también cuando están en presencia de O2 abundante y nada impide la ruta aerobia. Esto es lo que se ha venido en llamar efecto Warburg de las células tumorales (López-Lázaro 2008), descubierto por Otto Warburg en los inicios del siglo XX . En ellas la presencia de O2 no disminuye la captura y consumo de glucosa, como ocurre en las células digamos normales (esta acción es el conocido efecto Pasteur, que todos los estudiantes de ciencias biosanitarias han tenido que "sufrir").

El DCA es un compuesto que se propone como un agente anticancerígeno precisamente al actuar como bloqueador del efecto Warburg: en presencia de DCA las células tumorales reactivan sus rutas oxidativas mitocondriales. La contradicción obvia es que si esto es así en presencia de DCA las células tumorales están en condiciones de obtener más energía de la glucosa, no menos, con lo que en principio, tendrían más facilidades para crecer y dividirse ¿Cómo entonces entender una acción antitumoral del DCA?

Creo que la principal lección a aprender de esta historia es que en biomedicina no nos podemos quedar con el primer nivel de análisis. Por suerte o por desgracia los organismos biológicos son entes complejos y hay que estudiar interacciones de segundo o tercer nivel para entender el efecto de una modificación aparentemente simple. Eso es lo que trae de cabeza a tantas generaciones de estudiantes de Bioquímica y Fisiología en Enfermería, Fisioterapia o Medicina.

¿Pero entonces, el DCA puede tener una acción antitumoral si o no?

El DCA es un inhibidor de la PDH quinasa (conocida como PDK). Esta acción es conocida desde hace tiempo y la base de su introducción como fármaco en el tratamiento de enfermedades metabólicas, si bien sin éxito. Puesto que la PDK es una enzima reguladora que fosforila e inhibe a la PDH, la actividad de la PDK mantiene al ralentí la conversión de piruvato en acetil-CoA en la mitocondria y por lo tanto su uso en el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Por el contrario, el bloqueo de la PDK alivia la inhibición de la PDH, activando la rápida conversión de piruvato a acetil-CoA, que será consumido por el ciclo de Krebs generando NADH que mantendrá activa la fosforilación oxidativa. A través de esta acción es absolutamente cierto que el DCA suprime el efecto Warburg en las células tumorales y permite el suministro de acetil-CoA al ciclo de Kerbs con lo que se reactiva el metabolismo mitocondrial en estas células.

Pero esta re-activación mitocondrial no sólo produce efectos metabólocos sino también en otros sistemas. La mitocondria es efectivamene la central energética de la célula, pero no es sólo eso. La mitocondria es también un generador de estrés oxidativo (producción de ROS) y es, sobre todo, el punto clave de la vía intrínseca de la apoptosis. La clave para entender la acción antitumoral del DCA es darse cuenta de que la inactivación de la mitocondria en las células tumorales significa también reducir o anular su papel pro-apoptótico (Michelakis et al., 2008). La evasión de la aptotosis es, precisamente, uno de los hitos celulares básicos de la carcinogénesis (Hanahan & Weinberg, 2000). Por este mecanismo las células pre-tumorales se hacen mas resistentes a la muerte celular y por lo tanto pueden sobrevivir a pesar de ir acumulando nuevas mutaciones, y eventualmente convertirse en células malignas.

El DCA, al reactivar la actividad mitocondrial, vuelve a hacer a las células tumorales susceptibles de disparar procesos apoptóticos por la vía intrínseca (citocromo C citosólico) y por lo tanto puede reducir el crecimiento tumoral al promover la muerte celular. De esta forma el DCA ofrece un mecanismo antitumoral plausible y conforme a la evidencia cientifica, no es un producto milagro, una me-se-ocurrencia basada en hipótesis descabelladas tan propias de charlatanes y vendedores de crecepelos (lo que si ocurre, por ejemplo con la amigdalina).

Un metabolismo glicolítico está asociado con un estado antiapoptótico y pro-proliferativo que caracteriza a las células de muchos tumores sólidos.

El aumento de la entrada de piruvato a la mitocondria, ya sea por la acción del DCA, por la expresión de PDH o por inhibición de la LDH incrementa la apoptosis y disminuye la capacidad proliferativa y el crecimiento tumoral.

Michelakis et al., 2008

La cuestión candente es si este mecanismo potencial se traduce realmente en un efecto terapéutico real en pacientes oncológicos. La farmacopea está llena de compuestos que una vez se pensó que podían ser útiles pero que la cruda realidad muestra que no. Por lo mismo que comentaba antes, los seres humanos somos organismso complejos y lo que puede funcionar en un cultivo de células o en un órgano aislado puede no ser efectivo en el organismo entero, que obviamente tiene más piezas y más factores a considerar que un modelo de laboratorio. Pero esto me gustaría discutirlo en otra entrada de este blog.

¿Y el efecto Warburg?

Habíamos dejado el efecto Warburg como una característica curiosa de las células tumorales. Cuando una normal célula es sometida a hipoxia cambia su metabolismo a la glucolisis anaerobia, consumiendo más glucosa debido al bajo rendimiento energético de la misma (2 ATP por glucosa). Al reintroducir el O2 la captura de glucosa y la actividad glucolítica se frenan pues la vía oxidativa es más eficiente (30-32 ATP/glucosa) y con menos glucosa se puede obtener más energía para el anabolismo (efecto Pasteur). En las células tumorales esta reducción no ocurre: a pesar de la presencia de O2 la glucolisis sigue muy activa y el piruvato generado no se dirige a la mitocondria para ser oxidado. Esto es un contrasentido: se pierde efiencia energética. ¿Por qué le sale rentable a la célula tumoral perder una vía muy eficiente de producción de ATP, ATP que necesita para crecer y dividirse? La razón, como siempre está es un análisis más detallado del problema.

Por una parte, como hemos visto arriba, la reducción de la actividad mitocondrial permite minimizar la generación de ROS, que son citotóxicos, y atenuar la actividad pro-apoptótica propia de la mitocondria. Ambas acciones favorecen la supervivencia celular.

Pero no sólo eso. La célula tumoral es una célula proliferativa. La división implica, necesariamente, el crecimiento de la masa celular (uno de los checkpoints de G2 es el de tamaño celular). Una célula proliferativa debe sintetizar nuevo DNA (duplicar la masa de DNA existente), debe sintetizar nuevas proteínas para crecer y aumentar de masa (proteínas enzimáticas y sobre todo estructurales), también debe sintetizar nuevos fosfolípidos para su membrana cada vez más grande en área. Obviamente, todos los nuevos esqueletos carbonados deben proceder de fuera de la célula: la captura de glucosa y su metabolización aportan sillares metabólicos. En células que no están en reposo, que crecen activamente, la glucolisis no es sólo una vía puramente catabólica, útil sólo para producir ATP, sino que se convierte en una fuente de metabolitos necesarios para la síntesis de nuevas macromoléculas.  Ésta es otra razón primordial para reducir el aporte de piruvato a la mitocondria: ese mismo piruvato estará siendo usado para sintetizar alanina, por ejemplo, y nuevas proteínas. Una muy buena razón para mantener la mitocondria inactiva y evitar que devore el piruvato (y otros metabolitos).

glucolisis-lopez-lazaro
Empleo de metabolitos glucolíticos como sillares de construcción para la biosíntesis de nuevas macromoléculas en células proliferativas (López-Lázaro, 2008). Las células tumorales mantienen hiper-expresadas y activadas las enzimas glucolíticas para asegurar la captura de glucosa como glucosa-6P y su conversión en metabolitos como DHAP, 3PGA y PEP, usados en biosíntesis. No nececesariamente toda la glucosa capturada acaba como lactato, sólo una facción menor.

Modificado por última vez en Jueves, 23 Junio 2011 14:21
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